关于“数据完整性”的思考篇章之一

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楼主 2018-11-07 21:50:28
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首先跟大家下一个结论,就是目前制药行业所有的公司,在数据可靠性上都有不可靠的嫌疑,程度或轻或重,下面步入正题。

主要内容:

1.数据可靠性 根本目的

2.数据可靠性的定义

3. 数据定义

4. 数据可靠性的五个基本原则

5. 原始数据

6. 手写的或纸质的原始数据的要求

7. 静态记录VS动态记录

8. 关于“数据完整性”的答


1.    数据可靠性 根本目的

防止数据被不恰当的修改,删除或选择性相信或排除。


2.    数据可靠性的定义

所有数据在其生命周期中是完整的,一致的和准确的程度。 

MHRA GMP 数据可靠性定义和行业指导原则     


数据可靠性是指数据的完整性、一致性和准确性。完全、一致和准确的数据应该是具有归属性、清晰易读性、同步产生性、原始记录或者真实副本、和准确性(ALCOA)  

 FDA  数据可靠性及行业符合cGMP的指南

 

数据可靠性:指在数据生命周期内,数据完整、一致、准确的程度。(国际上,常用缩略词“ALCOA”或“ALCOA+”概括,即数据归属至人、清晰可溯、同步记录、原始一致、准确真实的程度)    

CFDA


这三段是定义,三家差不多,我国博采众长,要了解数据可靠性先要知道什么是数据。


3.     数据

数据是指:

§  信息或事实

§  可以存储和使用的一种形式的信息,特指计算机

§  由原始数据衍生或取得的信息

§  (例如报告的分析结果)   

 MHRA GMP 数据可靠性定义和行业指导原则

 

数据:指在GXP活动期间记录和产生的、可完整重现和评估GXP活动的所有原始记录及其真实副本,以及后续处理产生的信息。根据数据载体的不同,可分为纸质数据和电子数据。数据的来源包括人工观测记录的数据;仪器、设备或计算机化系统产生的数据;采用摄影、摄像技术获取的客观数据;由原始数据衍生或取得的信息等。

CFDA GDP 征求意见稿

 

数据是指对客观事件进行记录并可以鉴别的符号,是对客观事物的性质、状态以及相互关系等进行记载的物理符号或这些物理符号的组合。它是可识别的、抽象的符号。它不仅指狭义上的数字,还可以是具有一定意义的文字、字母、数字符号的组合、图形、图像、视频、音频等…….。数据经过加工后就成为信息。

在计算机科学中,数据是指所有能输入到计算机并被计算机程序处理的符号的介质的总称,是用于输入电子计算机进行处理,具有一定意义的数字、字母、符号和模拟量等的通称。

在计算机系统中,数据以二进制信息单元0,1的形式表示。

百度百科

       

总结:

从定义上看 GxP法规定义的数据,就是加了一个范围就是为了GxP活动的目的。但是我们相关的支持行业却不仅仅是为了GxP行业。所以 这些支持的行业(设备,系统供应商)理解起来有点困难,现在社会数据无处不在,且电子形式的居多,我们现在的分享就是以电子记录的形式跟大家分享,在企业中大部分数据的初始状态都是以电子形式呈现的,只不过我们几千年的文明让人类习惯了纸质的或者 hardcopy形式的数据。目前其实纸质的我们叫文字、文献、著作、知识等,其实现在可以统称为数据。未来得数据者得天下,因为未来绝大部分数据都是电子形式。

 

4.    数据可靠性的五个基本原则

A - Attributable to the person generating the data

    可追溯至数据由谁生成 –归属性

 legible and permanent

      清晰并持久

 contemporaneous

         同步性

 original (or true copy)

      原始的(或正确的副本)

 accurate

       准确的

这些原则是谈数据完整性必讲的原则,目前还有 ALCOA+,其本质都一样,只是这些概念的延伸。


4.1. 归属性

在这里面对于纸质记录或数据归属性比较容易理解,简单的理解就是谁做的谁签字。但是对于电子的归属性的管理就比较模糊,原因是很多人不理解电子签名的形式,通常意义的电子签名除生物特征的电子签名(比如指纹)之外,通常应该有两个组件,一个是账号另一个是密码,这个账号在同一系统中必须是唯一对应到人的,操作人员,用账号登录,执行活动,在操作人员完成电子签名确认(输入账号和密码),系统将执行活动的记录和结果同这个账号关联绑定,并附加相关的元数据信息,比如时间戳,签名的意义等。这样完成了电子签名后,GxP的活动记录和结果就归属此账号所对应的人员,实现其归属性。如果该账号不能唯一对应到人,那么归属性就要打个问号,这也是为什么法规一直比较关注公用账号。


4.2. 清晰持久的属性

对于纸质记录也容易理解为不褪色、不可擦写等。对于电子的,更多讲的是数据的安全和人的可读性。


4.3. 同步性

同步也容易理解,法规通常讲要及时记录,宣讲就是做一步写一步,对于电子的数据呢,目前MHRA 也有一个指导,后面会讲就是计算机化系统的事 transaction。


4.4. 原始性

原始的属性这个问题最严重,很多人理解是不到位的。我们通常理解的原始记录或数据大部分是第一次记下来的(而且是手写的),这个有点过时了,根据定义,原始的是初始生成的形式,目前绝大部分的手写记录是从电子的抄写或誊写到纸上的,真正的手写原始记录不多了,我能想到的,比如比较原始的天平,用砝码的那种的称量、用移液管量筒的量取读数、用尺子测量的数据等,这些数据靠人观察数据,然后记录下来,这些数据是原始数据,其它的也不多了,大部分数据的初始存在形式,都是电子的,不管是设备上显示的,还是系统计算的,还是拍照,录音等,大部分都是电子形式的。也正是基于这一点,我才有开始的结论数据完整性都值得怀疑,目前我尚未见过那个公司能将所有的GXP原始数据管好的。


4.5. 准确性

这个对于手写的是个挑战,因为数据的关键性和不信任的原因,为了控制风险,法规对于一些关键的操作要求双人复核,但是这些要求比较笼统,可能没有涵盖所有的关键操作。关键的操作步骤没有双人复核的情况,一旦写错了就不会有第二个人看见,有的可以从逻辑上推,有的是推导不出来的。

对于自动化系统,准确性的可靠性大大提高,因为它可以实现连续的高频率,且仪器仪表经过校准后,数据对结果的反应更接近于事实。为了提高准确性,除了校准还可能需要验证,比如仪器方法,电子计算表格,数据处理方法等。

 

总结:

数据是任何一个现代企业的灵魂。制药行业由于我们产品的特殊性,有很多关键的业务步骤会影响患者的安全,因此对支持这些关键业务步骤的数据的要求也逐步被提到前所未有的高度。这些步骤包括但不限于:工艺保证,产品质量检测,产品放行,产品召回等。这段话是正面的表达,确实我们的行业很特殊跟我们的客户生命直接相关,也正因为这个很重要,所以我们要谈数据可靠性,中国制药行业因为数据不可靠,已经吃了很多苦头了,很多人的三观都毁了。数据造假不仅我们自己谴责,国外都看不下去了,人家也正想找点毛病整整咱们,所以我们有必要做正确的事。


5.    原始数据

原始的记录和文档,以原始生成的格式(即纸质或电子形式)或以“正确的副本”进行保留。 原始数据必须以能永久保存的形式同步并准确地记录。对于一些不能存储电子数据或仅有数据打印输出的简单电子设备 (例如天平或pH计),打印数据构成原始数据


 MHRA GMP 数据可靠性定义和行业指导原则


这一段最后有个例外,就是天平或pH计可以用打印数据构成原始数据,重点强调构成两个字,这是没有办法的规定,因为行业水平就这样。但是如果天平或者 pH计连接了电脑,并且数据可以转移到电脑中,那么就另当别论了。所以不要简单的生搬硬套,因为一旦连接电脑数据从秤或pH计转移到电脑中,数据的形式是电子的,并且能转移到电脑,能存储,那么原始数据一定是电子形式,这些电子形式的记录就要受到适当的保护,很多时候不连电子秤的时候,数据直接打印,在这个过程中数据很难被人“编辑”,或者说是不恰当的修改或删除,还有选择性相信或排除,而且很多时候这种保护会被忽略,从系统的能力设计上被忽略了 就可能会出现被“编辑”的可能。因而产生数据可靠性的风险。

原始数据:指初次或源头采集的、未经处理的、能完整重现GXP活动的数据。

 CFDA GDP 征求意见稿

 

欧美比我们更早认识到更多系统的原始数据是电子形式存在的,他们才发现了很多“编辑”行为。 其实我们认识不比他们晚,只是没有上升到如何从系统上去规范这些行为这个高度。90年代注册数据造假,行业内40岁往上的人都知道怎么回事,我们缺的是监管规则理论系统化,近些年FDA发出了大量的关于数据可靠性的警告信。基本上都是原始数据的管理有重大缺陷(原始数据删除,不真实,选择性相信)。数据可靠性的重要性被提高到前所未有的高度。


 虽然数据可靠性不是一个新的要求,但是随着技术的进步,这些不完整的数据越来越容易被发现,因而引来越来越多的监管部门的关注。这些年,监管部门把他们的期望描述的越来越清楚。 比如:很多电子数据为了能对数据进行后期操作而以动态格式(电子的)保留是很重要的。

当数据的真实完整或后期确认是非常关键时,必须以动态格式保留。这应该进行基于风险地判断。

MHRA GMP 数据可靠性定义和行业指导原则


从这段话可以看出MHRA从15版的指南提出了对于有些有动态记录的系统是不接受只用打印记录或静态记录去保存的。FDA的指南和中国的药品数据管理规范也有类似的要求。


如果是原始记录的完整拷贝,纸质打印记录或静态记录可满足保存要求(见211.68(b),211.188,211.194和212.60)。例如,pH计和天平在数据采集时可能产生纸质打印记录或静态图片作为原始记录…(211.180)。

然而,某些类型的实验室仪器产生的电子记录是动态记录,而打印记录或静态记录无法以动态格式保存,但动态格式又是完整原始记录的一部分。例如,FT-IR(傅里叶变换红外光谱法)产生的光谱文件可进行后处理,但是静态记录或打印输出的记录是固定不变的,这就不能满足CGMP对于保存原始数据或真实副本的要求((211.180(d)))。而且,如果没有显示全波段光谱,污染物的光谱可能会被排除在外。


FDA 数据完整性及其CGMP符合性行业指南。

将原始电子数据制作为电子的真实副本时,应保留原始记录的动态记录格式。

CFDA GDP 征求意见稿

这段话里有一些定义,如果不熟悉的可能理解起来比较困难,比如动态、静态,后面我慢慢讲,为了理解上面的关于原始数据的理解先来看一个图:

MHRA GMP 数据可靠性定义和行业指导原则


  这是MHRA数据完整性指南 2015版 发布的,这个图很好的解释了为什么监管人员越来越关注电子的记录,因为目前我们这个行业越来越现代化了,基本上离不开自动化系统,从图里面看,随着系统的复杂程度提高,打印的报告基本不能体现所有的原始数据,这也就造成了只审核打印报告可能都是美好的,但是一看原始数据原来是这样整出来的,在比较复杂的仪器中我们往往存在着比报告的数据多得多的数据和报告,这些没有正式审核批准的报告如果没有合理的解释 将会被监管人员挑战,一旦发现不诚信的行为,基本就over了。目前的数据可靠性指南、法规、规范都是冲着这个去的,如果能解释那还不错,至少不会over。


  下面用图谱跟大家互动,大家回答“是”“否”即可,下面的图谱包含了所有的原始数据吗?

答案肯定是没有包含,因为我没办法知道图谱上的每一个坐标点的具体值是多少,尤其是在打印出来以后。


在这个认识的基础上我们再来谈数据可靠性就能好好谈了。下面我们来看WHO的声明:

遵从医疗产品规范要求的相关的企业几十年来一直使用验证过的计算机化系统,但许多企业未能充分审查和管理原始电子记录,相反往往仅审查和管理不完整的和/或不恰当的打印输出。

WHO GOOD DATA AND DOCUMENT MANAGEMENT PRACTICE

 上面援引的MHRA,FDA,CFDAWHO的指南/规范都期望把原始数据管好。这些要求看似寥寥数语,却影响深远并且细思极恐。

FDA举的例子是FT-IR,可现实中的例子可比比皆是:

l  先从实验室说,紫外分光光度计,水分测试呢?

l  再推广到生产过程,现在的设备可是越来越先进,可以自动生成批报告,搞个曲线啥的,原始数据管了吗?

l  再推广到供应商提供的服务,比如实验仪器的供应商的验证/校准服务,他们提供了纸质的报告,原始数据呢?

l  再推广到委托检验,委托实验室检测的报告的原始记录怎么管理的呢?双方怎么约定的呢?


这是个坑!美国人是第一个开始挖这个坑的!


FDA的检查官在2014年就开始在公开场合(之前一直在研究也发现了一些数据可靠性问题并给了警告性)宣称想看图谱背后的数据,并选派了一批检察员到仪器公司学习原理和研究,接下来这几年大家已经见识到了。


当然如果监管真想整改,国门内大有人才,因为早在90年代我们就明白这些招数。只是没有执法依据或者执法依据不充分,或者说有了执法依据但认识并不充分,所以差不多就完了,按照同样的的理论,我们也可以要求国外公司数据可靠,完全可以,只不过我们可能发现他们造假的现象比较少,因为他们的文化在那,没有多少人愿意或者 “勇于” 去做,但是不合规的情况肯定有,因为行业就是这个水平,仪器系统就那么几个公司,服务模式也就那么几种。


总结:原始数据的管理被提到一个很严肃的高度。尊重事实,保留原始的事实证据是基本的数据管理态度。药品行业关注患者的生命健康利益,药品企业时刻都面临着提供相应的证据证明自己产品质量可靠的压力。


我们的系统可以不合规,但千万不要造假,这个文化必须要建立,不管大家是老板或投资人,还是打工的,诚信是必须的,对于原始数据的管理大家可以阅读以下GMP章节内容:


 第四条【诚信原则】执行本规范的机构和个人应当坚持诚实守信,倡导公开、透明的质量文化,禁止任何虚假、欺骗行为。

第二十二条【要求】原始数据的管理至少符合以下要求:

    (一)原始数据应当经过审核;

    (二)原始数据或真实副本应当按照规定的期限保存;

    (三)原始数据在保存期内应当容易获得和读取。

第二十七条【数据的保留】应当建立归档规程确保原始数据或其真实副本在保存期内可获得,至少包括以下内容:

     (一)纸质数据的归档应当确保安全便于查阅。

     (二)电子数据的归档应当确保安全并可以重现。可以通过创建真实副本或从一个系统转移到其他系统的方式进行归档,其转移过程应当被确证并记录,应当以动态格式保存全部内容。

     (三)电子数据应定期备份,其备份及恢复流程必须经过验证。发生灾难后,备份数据可完整恢复。

第二十五条【原始数据审核】应当建立规程确保原始数据经过审核和批准。电子数据的审核应当包括对电子元数据的审核。

     (一)应当基于风险级别规定数据审核的方法和内容。

     (二)应当规定审核的频率、职责、异常情况的处理及对元数据的审核方法等。

     (三)审核人员应当理解所承担的职责,经过培训并具备相应的能力,培训内容与审核的风险级别相适应。

     (四)如计算机化系统无法满足电子审核记录要求,使用纸质打印记录输出作为审核记录时,应当由第二人复核原始电子数据和相关元数据(如审计追踪)

-CFDA征求意见稿

作者:衣龙成   来源:蒲公英

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